Powrót
Joanna Wacławska-Jurago, Technolog
Zdrowie i odporność
Data publikacji: 07.09.2023
6 min czytania

Liposomy o opatentowanej technologii wytwarzania

Mikropęcherzyki rewolucjonizujące farmację, kosmetykę i suplementację
Joanna WaclawskaAutor: Joanna Wacławska-Jurago, Technolog
Zweryfikowane przez eksperta
liposomy

Liposomy: kompleksowy przewodnik po ich budowie, właściwościach i zastosowaniu

Coraz powszechniej możemy znaleźć je w suplementach diety czy kosmetykach. Również doniesienia o liposomach w farmacji są bardzo obiecujące.

Czym są liposomy i dlaczego tak szybko zyskują na popularności? Czym się kierować przy wyborze preparatu liposomalnego?

Spis treści

z tego artykułu dowiesz się:

Czym są liposomy?

Liposomy to mikropęcherzyki które posiadają lipidową dwuwarstwową oraz wewnętrzną strefę hydrofilową i można powiedzieć że liposomy strukturą naśladują naturalne błony komórkowe dlatego wykorzystuje się ich potencjał jako nośniki substancji czynnych w podaniu doustnym, dożylnym i w działaniu miejscowym, np. na powierzchni skóry.

Budowa i charakterystyka liposomów

budowa liposomu

Główny składnik budulcowy liposomów to fosfolipidy stanowiące również podstawę lipidów błon komórkowych.

Fosfolipidy mogą spontanicznie tworzyć pęcherzyki po uwodnieniu ze względu na amfifilową strukturę cząsteczkową: hydrofilową głowę i hydrofobowe ogony, a naturalnym źródłem fosfolipidów może być lecytyna np. słonecznikowa czy rzepakowa.

Liposomy są zdolne do transportu zarówno wodno- jaki i tłuszczorozpuszczalnych cząsteczek aktywnych, a o umiejscowieniu w strukturze decydują jej właściwości. Substancje hydrofilowe i polarne zostają zamknięte w przestrzeni wodnej liposomu otoczonej dwuwarstwą, natomiast niepolarne i wykazujące bardziej lipofilny charakter wbudowują się w podwójną warstwę lipidową.

struktura liposomu

Utworzone liposomy mogą różnić się między sobą strukturą.

Pierwszym typem to małe liposomy jednowarstwowe które charakteryzują się niskim stosunkiem przestrzeni wodnej do zawartości lipidów. Mają średnicę w granicach 50-100 nm.

Druga struktura to liposomy które również są jednowarstwowe ale ich średnica jest większa niż 100 nm. Mają też korzystniejszy stosunek przestrzeni wodnej do ilości lipidów dlatego znalazły zastosowanie w transporcie takich makromolekuł jak witaminy czy minerały. Wykazują również lepszą stabilność w trakcie przechowywania.

Kolejne struktury są bardziej złożone- wielolamelarne, znane również jako wielowarstowe liposomy wykazujące zwiększoną zdolność do zamykania cząsteczek lipofilowych oraz lipsomy wielopęcherzykowe które w swoim wnętrzu zamykają dwa lub więcej mniejszych liposomów, powstające jako produkt uboczny wielolamelarnych struktur.

Kluczowe właściwości liposomów

Dwuwarstwa lipidowa zbudowana jest z fosfolipidów i cholesterolu. Obecność fosfolipidów w błonach komórkowych może tłumaczyć dobre powinowactwo z liposomami.

Dokładny mechanizm wchłaniania liposomów nie został jeszcze w pełni wyjaśniony niemniej jednak przedstawiony schemat wizualizuje transport liposomów przez ścianę jelita.

Liposomy nie są odporne na środowisko układu pokarmowego a więc trzeba liczyć się z degradacją pewnej części frakcji w żołądku w którym panuje niskie pH. Kolejno liposomy przechodzą do jelita gdzie zadziałają na nie enzymy trawienne. W tym miejscu liposomy które przetrwały penetrują śluz i wchodzą w kontakt z nabłonkiem jelita oraz są wchłaniane przez komórki M.

Szlak komórek M jest ważnym elementem wchłaniania liposomów podawanych doustnie. Komórki te nie wydzielają śluzu a więc są łatwiej dostępne i mogą przekazać liposomy do niżej leżących tkanek chłonnych.

Zastosowanie liposomów w różnych obszarach przemysłu

Liposomy w kosmetologii znalazły zastosowanie ponieważ ze względu na budowę skóry, kosmetyki działają jedynie na warstwę rogową naskórka i nie mają dużej zdolności do przenikania do głębszych warstw skóry. Liposomy wspierają transport substancji aktywnych, np. witaminy C do wnętrza naskórka, gdzie następnie będą uwalniane i wchłaniane. To wyjaśnia popularność kremów czy serum liposomowych, które mogą wykazywać większą efektywność w podstawowych celach pielęgnacyjnych jak nawilżenie i wygładzenie skóry.

W przemyśle farmaceutycznym również dostrzega się duży potencjał w biokompatybilności liposomów co zostało już udowodnione w badaniach klinicznych nad preparatem do podanie dożylnego.

Coraz większą popularność liposomy zdobywają również w suplementacji i terapii celowanej. W liposomach zamyka się witaminy takie jak C, B12, D, K ale również minerały i inne substancje, np. cynk czy glutation. Takie zabiegi mają na celu zwiększyć przyswajalność substancji odżywczych i utrzymać organizm w dobrej kondycji.

Efektywność i stabilność liposomów

Warto mieć na uwadze, że liposomy płynne wykazują się naturalną niestabilnością termodynamiczną co oznacza że rozmiary ich cząsteczek ulegają ciągłej zmianie. Ponadto, w stanie niezmodyfikowanym są podatne na degradację w środowiskach układu pokarmowego ze względu na narażanie kwasu żołądkowego, soli żółciowych i lipaz trzustkowych. Mogą agregować do większych struktur oraz wykazywać się nieszczelnością uwalniając zamknięte cząsteczki.

wchłanialność

Aby minimalizować degradację i chronić zawartość, liposomy można modyfikować np. poprzez powlekanie powłokami polimerowymi czy pochodnymi chitozanu. Innym sposobem jest zamykanie w kwasoodpornych kapsułkach które pozwalają przejść nienaruszonym liposomom przez środowisko żołądka i uwolnić je w miejscu wchłaniania czyli w jelicie.

Liposomy od formeds

Produkty z linii LIPOCAPS powstały w oparciu o unikalną, opatentowaną technologię LID dzięki której nie zawiera sztucznych dodatków, słodzików, konserwantów czy alkoholu. Technologia została opracowana we współpracy z Warszawskim Uniwersytetem Medycznym.

Bardzo ważnym aspektem produktu jest jego roślinna kapsułka która jest odporna na niskie pH panujące w żołądku. Natomiast w miejscu wchłaniania liposomów, czyli w jelitach, kapsułka łatwo uwalnia zawartość. Ten zabieg pozwala na lepsze dostarczenie ilościowe i jakościowe liposomów.

Badania potwierdziły, że zastosowana w LIPOCAPS kapsułka chroni liposomy aż do 4 godzin w środowisku żołądka, podczas gdy standardowe kapsułki rozpadają się w kilka minut, uwalniając zawartość do środowiska kwasowego umożliwiając rozpadanie i agregację liposomów.

Linia LIPOCAPS jest doskonałym wyborem w suplementacji celowanej, dla osób ze stwierdzonymi znacznymi niedoborami oraz osób które przy niższej dawce oczekują dużej efektywności.

Warto zapamiętać

  • liposomy wykazują powinowactwo do błon komórkowych dlatego zwiększają dostępność substancji aktywnych- warto je stosować w suplementacji celowanej
  • liposomy w postaci płynnej mogą wykazywać się niestabilnością- wybieraj produkty o potwierdzonej stabilności lub w postaci stałej, np. zamknięte w kapsułkach

Źródła:

  1. He, H.; Lu, Y.; Qi, J.; Zhu, Q.; Chen, Z.; Wu, W. AdaptingLiposomesfor OralDrugDelivery. Acta Pharm. Sin. B 2019, 9, 36–48, doi:10.1016/j.apsb.2018.06.005.
  2. Jiao, Z.; Wang, X.; Yin, Y.; Xia, J. Preparationand Evaluation of VitaminC and FolicAcid-ColoadedAntioxidantLiposomes. Part. Sci. Technol. 2019, 37, 449–455, doi:10.1080/02726351.2017.1391907.
  3. Liu, X.; Wang, P.; Zou, Y.X.; Luo, Z.G.; Tamer, T.M. Co-Encapsulationof VitaminC and β-Carotenein Liposomes: Storage Stability, AntioxidantActivity, and in Vitro GastrointestinalDigestion. Food Res. Int. 2020, 136, doi:10.1016/j.foodres.2020.109587.
  4. Łukawski, M.; Dałek, P.; Borowik, T.; Foryś, A.; Langner, M.; Witkiewicz, W.; Przybyło, M. New OralLiposomalVitaminC Formulation: Propertiesand Bioavailability. J. LiposomeRes. 2020, 30, 227–234, doi:10.1080/08982104.2019.1630642.
  5. Lee, M.K. Liposomesfor EnhancedBioavailabilityof Water-InsolubleDrugs: In Vivo Evidenceand RecentApproaches. Pharmaceutics2020, 12, doi:10.3390/pharmaceutics12030264.

Publikowane informacje mają charakter wyłącznie informacyjny i nie powinny zastępować indywidualnych konsultacji lekarskich. Zaleca się skonsultowanie z lekarzem lub terapeutą przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii. Wydawca nie dąży do nawiązania relacji lekarz-pacjent ze swoimi czytelnikami. Nie bierze również odpowiedzialności za wiarygodność, skuteczność lub prawidłowe stosowanie informacji umieszczonych na stronie, ani za ewentualne problemy zdrowotne wynikające z omówionych terapii.

Najczęściej zadawane pytania

Jak działają liposomy?

Mechanizmy doustnego dostarczania liposomów nie zostały jeszcze jednoznacznie wyjaśnione.
Wiemy jednak że liposomy ulegające pasażowi trafiają do jelita cienkiego gdzie są wchłaniane, penetrują warstwy śluzu i wchodzą w kontakt z nabłonkiem jelit. Frakcje liposomów które przetrwają procesy trawienne zostają wchłonięte jako integralne pęcherzyki na szlaku komórka M- limfa.
Wykazano, że szlak komórek M przyczynia się do całkowitej doustnej absorpcji liposomów , a ładunki powierzchniowe liposomów wpływają na skuteczność absorpcji.
Komórki M to wyspecjalizowane komórki nabłonkowe. Są w stanie przenosić szeroki zakres cząstek ze światła jelita do leżących poniżej tkanek limfoidalnych.
Ponadto komórki M są najmniej chronionymi komórkami przez śluz w nabłonku jelitowym i najbardziej narażonymi na działanie treści pokarmowej, ponieważ nie wydzielają śluzu.
Dlatego są łatwo dostępne dla liposomów poprzez mechanizmy endocytozy adsorpcyjnej, endocytozy fazy płynnej i fagocytozy.

Gdzie występują liposomy?

Liposomy są dostępne w różnych produktach które mają zadbać o zdrowie i urodę. Możemy je znaleźć w produktach leczniczych, kosmetykach czy suplementach diety.

Jak powstają liposomy?

Liposomy zbudowane są głównie z naturalnych i/lub syntetycznych lipidów fosfolipidów, które mają właściwości amfifilowe.
Cechą charakterystyczną związków amfifilowych jest zdolność do spontanicznej agregacji na granicy faz.
Metody otrzymywania liposomów, zakładają wprowadzenie cząsteczek lipidów do środowiska wodnego. A fosfolipidy w zetknięciu z wodą tworzą uporządkowane struktury, co pozwala zminimalizować niekorzystne hydrofobowe interakcje, pomiędzy cząsteczkami wody i niepolarnymi łańcuchami kwasów tłuszczowych.
Jednak otrzymanie liposomów wymaga nakładu energii dostarczonej w procesie wytwarzania np. wytrząsania czy homogenizacji.

Czy liposomy są bezpieczne dla zdrowia człowieka?

Nie stwierdzono szkodliwej działalności liposomów dla ludzi.

Jakie substancje można transportować za pomocą liposomów?

Liposomy mogą enkapsulować różne substancje czynne, w tym związki wodnorozpuszczalne, tłuszczorozpuszczalne, a także peptydy, białka, kwasy nukleinowe, witaminy, minerały, bez utraty aktywności.

To może Cię zainteresować

Suplementacja przed ciążą – jakie witaminy i minerały zażywać?
Organizm przyszłej mamy potrzebuje odpowiednich zapasów witamin i minerałów jeszcze zanim dojdzie do zapłodnienia. Dlaczego? Ponieważ część składników działa długofalowo, co oznacza, że potrzebują czasu, aby móc uzupełnić ewentualne niedobory i jednocześnie przygotować organizm na intensywny czas ciąży. Suplementacja przed ciążą – kiedy ją rozpocząć? Planowanie ciąży, a następnie macierzyństwa to jedno z najpiękniejszych życiowych wyzwań. Ginekolodzy podkreślają, że im lepsze przygotowanie organizmu do tego wyjątkowego etapu, tym większe szanse na zdrowy przebieg ciąży i prawidłowy rozwój dziecka. Zmniejsza się wówczas ryzyko powikłań, a to zwiększa komfort przyszłej mamy – zarówno fizyczny, jak i psychiczny. To czas, w którym możesz zadbać o siebie w sposób wyjątkowy: wyrównać niedobory witamin, wzmocnić odporność, poprawić kondycję, a także wyrobić zdrowe nawyki żywieniowe. Specjaliści z Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP) zalecają, aby suplementację kluczowych składników rozpocząć co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą. Jest to związane z faktem, że niektóre składniki, w tym kwas foliowy czy witamina D3 muszą osiągnąć odpowiednie stężenie we krwi, aby mogły efektywnie wspierać rozwój zarodka w pierwszych tygodniach, kiedy wiele kobiet jeszcze nie wie, że jest w ciąży [1].  Badania naukowe wykazały, że odpowiednia suplementacja zarówno przed, jak i w okresie ciąży znacznie zmniejsza ryzyko: anemii u matki;poronienia;małej masy ciała płodu;przedwczesnego porodu;stanu przedrzucawkowego;martwych urodzeń;poważnego niedoboru mikroelementów [2].  Ponadto, kompleksowa wielomikroelementowa suplementacja z większą liczbą składników jest znacznie skuteczniejsza niż przyjmowanie wyłącznie klasyków, czyli żelaza oraz kwasu foliowego [2]. To inwestycja, która zwraca się z nawiązką – w postaci zdrowia dziecka, spokojniejszego przebiegu ciąży i większej energii na pierwsze tygodnie macierzyństwa. Takie podejście jest rekomendowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów (ACOG) oraz Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników [3,4]. Główne zalecenia  PTGiP w okresie prekoncepcyjnym zakładają suplementację: kwasu foliowego (witamina B9) w podstawowej dawce 0,4 mg dziennie. Przyjmowanie należy rozpocząć na co najmniej 4 tygodnie przed planowaną ciążą i kontynuować w 1 trymestrze;witaminy D3 w dawce 2000 IU i to niezależnie od pory roku;jodu w zalecanej dawce 150-200 µg na dobę (pod warunkiem braku przeciwwskazań np. w postaci nadczynności tarczycy);kwasów tłuszczowych omega-3 (DHA) w rekomendowanej dawce 200-400 mg dziennie [1].Jakie witaminy przed ciążą są niezbędne? Zanim powiesz „tak” macierzyństwu, warto zaprzyjaźnić się z kilkoma kluczowymi witaminami i minerałami. To mali, ale niezwykle ważni sprzymierzeńcy, którzy pomogą stworzyć najlepsze warunki dla rozwijającego się życia. Kwas foliowy (witamina B9) Kwas foliowy to złoty standard wśród suplementów diety zarówno przed poczęciem, jak i w ciąży. Odpowiednia podaż folianów w okresie prekoncepcyjnym zmniejsza ryzyko rozwoju wad cewy nerwowej np. rozszczepu kręgosłupa. Badania naukowe wykazały, że kwas foliowy może mieć skutki długofalowe, w tym wpływać na rozwój chorób psychiatrycznych (np. ADHD) i metabolicznych [5,6].Witamina B12 (kobalamina) Niedobór witaminy B12 może zwiększać ryzyko rozwoju wad cewy nerwowej, nawet przy jednoczesnej podaży kwasu foliowego. Co więcej, niski poziom tej witaminy może znacznie zmniejszyć stężenie folianów we krwi. Ponadto współdziałanie z kwasem foliowym sprzyja prawidłowemu podziałowi komórek i implantacji zarodka [7]. Witamina DNiedobór witaminy D jest szczególnie widoczny w populacji, a zwłaszcza u kobiet borykających się z problemem zespołu policystycznych jajników. To z kolei może mieć wpływ m.in. na częstotliwość owulacji, grubość błony śluzowej macicy, a także równowagę hormonalną. Suplementacja witaminy D wspiera zdrowie reprodukcyjne poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa implantacji zarodka, poprawę jakości endometrium oraz wyników leczenia niepłodności [8].Jakie jeszcze suplementy przed ciążą warto przyjmować? Oprócz witamin, są też inne składniki, które odgrywają ogromną rolę w przygotowaniu do ciąży. To właśnie one wzmacniają organizm, wspierają rozwój dziecka i pomagają przyszłej mamie czuć się dobrze od pierwszych dni oczekiwania na potomka.MagnezPomaga utrzymać prawidłową pracę mięśni i układu nerwowego. Może też zmniejszać ryzyko skurczów i napięcia nerwowego w ciąży [9].WapńKluczowy dla budowy kości i zębów dziecka. Jeśli dieta jest uboga w nabiał lub roślinne źródła wapnia, warto rozważyć suplementację [9]. ŻelazoNiedobór żelaza jest dużym problemem u kobiet z chorobami tarczycy. Badania naukowe wykazały, że poziomy FT3, FT4 i TSH były znacznie niższe u osób z niskim stężeniem tego pierwiastka we krwi. To z kolei zwiększa ryzyko zaburzeń metabolizmu jodu i powstawania wola [10,11]. Co więcej, niedobór żelaza może prowadzić do anemii, co utrudnia zajście w ciążę i zwiększa ryzyko powikłań. Suplementację najlepiej rozpocząć po badaniu poziomu żelaza i ferrytyny [11].JodJod jest niezbędny do prawidłowej pracy tarczycy, a mówiąc ściślej do produkcji hormonów tego gruczołu [11]. Hormony te są kluczowe w rozwoju układu nerwowego zarodka, a także optymalnego procesu dojrzewania komórki jajowej i owulacji. Co ciekawe, badania naukowe wykazały, że niedobór jodu u matek w ciąży ma negatywny wpływ na rozwój zdolności intelektualnych u dzieci [12].Kwasy tłuszczowe omega-3Kwasy omega-3, w tym przede wszystkim DHA, wspierają proces dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, poprawiają jakość komórek jajowych, modulują produkcję prostaglandyn (co ma niebagatelny wpływ na regularność cykli miesięcznych), a także poprawiają ukrwienie endometrium, co sprzyja implantacji zarodka. Co ważne DHA obniża ryzyko stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego porodu i niskiej masy urodzeniowej [13]. Olej rybi, będący jednym z najlepszych źródeł kwasów tłuszczowych omega-3, suplementowany w ciąży i w okresie karmienia piersią sprzyja przyrostowi beztłuszczowej masy ciała u dziecka [13].  Planowanie ciąży a zioła – które zioła można stosować, a których unikać? Zioła mogą być świetnym wsparciem w codziennym dbaniu o zdrowie, ale w okresie planowania ciąży trzeba dobierać je wyjątkowo ostrożnie. Niektóre, jak melisa czy rumianek, mogą pomóc zmniejszyć stres i poprawić jakość snu, a imbir (np. w postaci pastylek lub naparu) bywa ratunkiem na poranne mdłości. Jednak są też rośliny, których lepiej unikać, bo mogą wpływać na gospodarkę hormonalną lub pobudzać skurcze macicy – należą do nich m.in. dziurawiec, piołun, aloes w dużych dawkach czy szałwia lekarska [14].  Warto pamiętać, że naturalne nie zawsze znaczy bezpieczne, zwłaszcza w okresie, gdy organizm przygotowuje się do ciąży. Dlatego zanim sięgniesz po ziołowe napary lub suplementy roślinne, dobrze jest skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, aby upewnić się, że będą one wsparciem, a nie zagrożeniem.Dieta przed ciążą – co włączyć do swojego jadłospisu? Dieta w okresie planowania ciąży to coś więcej niż lista „dozwolone/zakazane” – to sposób na codzienne wzmacnianie organizmu i tworzenie najlepszych warunków dla przyszłego malucha. Warto sięgać po pełnowartościowe, różnorodne produkty, które dostarczą nie tylko witamin i minerałów, ale też energii i zagwarantują dobre samopoczucie.Świetnym wyborem dla przyszłych mam są:pełnoziarniste produkty zbożowe (kasza gryczana, brązowy ryż, pieczywo razowe), które stabilizują poziom cukru we krwi i zapewniają długotrwałą sytość;świeże warzywa i owoce, naturalny koktajl witamin – im bardziej kolorowo na talerzu, tym lepiej. Zielone liście szpinaku czy jarmużu dostarczają kwasu foliowego, a pomarańczowe marchewki i dynia – beta-karotenu;chude mięso, będące źródłem białka, a także ryby morskie bogate w omega-3 (np. łosoś, śledź, sardynki), jajka oraz rośliny strączkowe;orzechy i nasiona (np. migdały, siemię lniane, pestki dyni) to małe „bomby” zdrowych tłuszczów, które wspierają gospodarkę hormonalną;fermentowane produkty mleczne lub ich roślinne odpowiedniki wzbogacane w wapń – jogurt naturalny, kefir, maślanka – bo wspierają odporność i florę jelitową [15].Pamiętaj też o odpowiednim nawodnieniu – najlepiej czystą wodą.Warto zapamiętać Suplementację najlepiej rozpocząć co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą, aby wyrównać ewentualne niedobory i przygotować organizm na zwiększone zapotrzebowanie w ciąży. Kwas foliowy (0,4 mg dziennie) to absolutna podstawa – chroni przed wadami cewy nerwowej, ale istotne są też witamina B12, witamina D, jod i omega-3. Badania krwi (morfologia, ferrytyna, poziom witaminy D, B12, TSH) przed suplementacją pomagają dobrać odpowiednie dawki i uniknąć nadmiaru. Dieta powinna być urozmaicona i bogata w naturalne źródła witamin – im więcej świeżych warzyw, owoców, produktów pełnoziarnistych i zdrowych tłuszczów, tym lepiej. Warto wprowadzać zdrowe nawyki już teraz – regularne posiłki, aktywność fizyczną, unikanie przetworzonej żywności, ograniczenie cukru i rezygnację z alkoholu oraz papierosów. Zioła mogą wspierać zdrowie, ale nie wszystkie są bezpieczne w okresie planowania ciąży – zawsze konsultuj ich stosowanie z lekarzem lub farmaceutą. Świadome przygotowanie to inwestycja w zdrowie mamy i dziecka – im lepszy start, tym większe szanse na spokojny przebieg ciąży i dobry rozwój malucha. BibliografiaPolskie Towarzystwo Ginekologów i Położników. Rekomendacje dotyczące suplementacji w okresie prekoncepcyjnym, ciąży i laktacji. Ginekol Pol. 2020;91(10):644–651.Keats EC, Oh C, Chau T, Khalifa DS, Imdad A, Bhutta ZA. Effects of vitamin and mineral supplementation during pregnancy on maternal, birth, child health and development outcomes in low- and middle-income countries: A systematic review. Campbell Syst Rev. 2021 Jun 26;17(2):e1127. doi: 10.1002/cl2.1127.WHO. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva: World Health Organization; 2020.American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Prepregnancy Counseling. Committee Opinion No. 762. Obstetrics & Gynecology. 2019;133:e78–e89.Dominguez-Salas P, Cox SE, Prentice AM, Hennig BJ, Moore SE. Maternal nutritional status, C(1) metabolism and offspring DNA methylation: a review of current evidence in human subjects. Proc Nutr Soc. 2012 Feb;71(1):154-65. doi: 10.1017/S0029665111003338. Franzago M, La Rovere M, Guanciali Franchi P, Vitacolonna E, Stuppia L. Epigenetics and human reproduction: the primary prevention of the noncommunicable diseases. Epigenomics. 2019 Sep;11(12):1441-1460. doi: 10.2217/epi-2019-0163. Ji H, Bachmanov AA. Differences in postingestive metabolism of glutamate and glycine between C57BL/6ByJ and 129P3/J mice. Physiol Genomics. 2007 Nov 14;31(3):475-82. doi: 10.1152/physiolgenomics.00013.2007.Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012 May;166(5):765-78. doi: 10.1530/EJE-11-0984Makowska-Donajska M. i Hirnle L. Suplementacja witamin i składników mineralnych podczas ciąży. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2017 tom 2, nr 4, strony 166–172.Garofalo, V.; Condorelli, R.A.; Cannarella, R.; Aversa, A.; Calogero, A.E.; La Vignera, S. Relationship between Iron Deficiency and Thyroid Function: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2023, 15, 4790. https://doi.org/10.3390/nu15224790 Hansen R, Sejer EPF, Holm C, Schroll JB. Iron supplements in pregnant women with normal iron status: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2023 Sep;102(9):1147-1158. doi: 10.1111/aogs.14607.Bath SC, Steer CD, Golding J, Emmett P, Rayman MP. Effect of inadequate iodine status in UK pregnant women on cognitive outcomes in their children: results from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Lancet. 2013 Jul 27;382(9889):331-7. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60436-5.Vinding RK, Stokholm J, Sevelsted A, Sejersen T, Chawes BL, Bønnelykke K, Thorsen J, Howe LD, Krakauer M, Bisgaard H. Effect of fish oil supplementation in pregnancy on bone, lean, and fat mass at six years: randomised clinical trial. BMJ. 2018 Sep 4;362:k3312. doi: 10.1136/bmj.k3312.Ernst E. Herbal medicinal products during pregnancy: are they safe? BJOG. 2002 Mar;109(3):227-35. doi: 10.1111/j.1471-0528.2002.t01-1-01009.x. National Institutes of Health (NIH). (2021). Healthy diet before and during pregnancy linked to lower risk of complications, NIH study suggests. [online] Available at: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/healthy-diet-before-during-pregnancy-linked-lower-risk-complications-nih-study-suggests.